Die Serie erzählt die Geschichte der 13-jährigen Andi Mack (Peyton Elizabeth Lee), die gerade herausfindet, was sie im Leben machen will und in einem wohlbehüteten Elternhaus aufwächst. Als ihre unberechenbare ältere Schwester Bex (Lilan Bowden) nach Hause zurückkehrt, um ihr eigenes Leben wieder in den Griff zu bekommen, wird das Leben der künstlerisch begabten Andi auf den Kopf gestellt.

Bex war als Teenager schwanger und bekam eine Tochter. Kurz darauf verliess sie die Familie, um ein abenteuerliches Leben ohne Verantwortung zu führen. Ihre Tochter ließ sie bei den Eltern zurück. Dass Andi die Tochter von Bex ist, weiß bis dahin niemand. Nach Bex’ Rückkehr gesteht sie Andi, dass sie nicht ihre ältere Schwester, sondern ihre leibliche Mutter ist. 




Cyrus entwickelt Liebesgefühle zu seinem besten Freund. In der Serie soll er sich zunächst Buffy gegenüber öffnen und hoffen, dass das gute Verständnis zwischen den beiden als Vorbild dient für eine weitere Öffnung.

Bereits in der letzten Folge der ersten Staffel hatte der Sender die Entwicklung angedeutet: In einer Szene fragt Jonah seine Freundin Amber, woran man festmachen könne, dass ein Mädchen einen möge. Wenn es sich nach Dir umdrehe, ist die Antwort. Zu sehen ist, wie Cyrus sich umdreht. Das hatte für einige Spekulationen in sozialen Netzwerken gesorgt.

Der 15-jährige Joshua Rush, der den 13-jährigen Cyrus spielt, schrieb bei Instagram, es sei für Jugendlicher einfacher, über Liebe, Beziehungen und Familien zu sprechen, wenn man Serien habe, auf die man sich beziehen könne. "Andi Mack" sei eines dieser Vorbilder und er sei stolz, eine "bahnbrechende Storyline zum Leben zu erwecken".